新型冠状病毒劫持2型肺泡上皮细胞,研发药物和疫苗有希望

新研究发现,引发新型冠状病毒肺炎的2019-nCoV针对肺泡上皮细胞下手,与这类细胞上的ACE2受体结合,入侵肺部细胞。男性表达ACE2的2型肺泡上皮细胞比例比女性更高,亚裔男性比其他人种表达ACE2的2型肺泡上皮细胞占比更高。该项研究提供了针对ACE2研发靶向治疗药物和预防疫苗的重要线索。

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新研究发现,引发新型冠状病毒肺炎的2019-nCoV针对肺泡上皮细胞下手,与这类细胞上的ACE2受体结合,入侵肺部细胞。男性表达ACE2的2型肺泡上皮细胞比例比女性更高,亚裔男性比其他人种表达ACE2的2型肺泡上皮细胞占比更高。该项研究提供了针对ACE2研发靶向治疗药物和预防疫苗的重要线索。

国家病原微生物资源库于2020年1月24日发布了由中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所成功分离的我国第一株病毒电镜照片 (新华社/图)

截至2020年1月30日7时,全国新型冠状病毒肺炎疫情为,确诊7201例,死亡170人。疫情还在上升。但是,应对疫情也有了新的进展,表现在对新型冠状病毒2019-nCoV入侵人体肺泡细胞的机理上。

此前,中国科学院上海巴斯德研究所和中国科学院雷竞技推荐码病毒研究所的科学家先后发现2019-nCoV进入细胞需要血管紧张素转化酶2(ACE2)这一受体。而且,2019-nCoV与引发严重急性呼吸综合征(SARS)的病毒SARS-CoV的基因序列有70%的相似性,与引发中东呼吸综合征(MERS)的病毒MERS-CoV的基因序列有40%的相似性。它们都是通过ACE2入侵人体。

不过,这三种不同冠状病毒与宿主细胞作用的关键spike基因(编码S-蛋白),有较大的差异性。虽然2019-nCoV的S-蛋白中与人体ACE2蛋白(受体)结合的5个关键氨基酸有4个发生了变化,但变化后的氨基酸却在整体性上完美地维持了SARS-CoV的S-蛋白与ACE2蛋白相互作用的原结构构象。

因此,尽管2019-nCoV的新结构与ACE2蛋白相互作用能力由于丢失了少数氢键有所下降,但仍然达到很强的结合能力。

现在,上海同济大学医学院左为教授团队在预印本网站bioRxiv上发表了一项重要研究成果,进一步揭示了2019-nCoV入侵肺泡细胞的机理,有几个方面的发现。

研究团队分析了43000多位并非感染2019-nCoV的健康者的肺细胞的单细胞RNA测序数据(采用一个开源的数据库中包含的8位健康肺移植供体的肺部细胞单细胞RNA测序数据,共有43134个细胞),发现肺里面83%的ACE2分布在2型肺泡上皮细胞(AT2)表面。当然,人体的1型肺泡、支气管上皮和血管内皮等多种细胞都会表达ACE2,但是没有2型肺泡上皮细胞表达的ACE2多。

这意味着,2019-nCoV入侵肺泡细胞主要是对准2型肺泡上皮细胞下手,与这类细胞上的ACE2受体结合,入侵肺部细胞。

其次,研究团队也发现,男性表达ACE2的2型肺泡上皮细胞比例比女性更高,男女之比为1.66% vs 0.44%。而且亚裔男性比其他人种表达ACE2的2型肺泡上皮细胞占比更高,这个比例为2.5% vs 0.47%。

这或许能解释,为何此次新型冠状病毒肺炎患者男性和亚裔居多。迄今,国内发病者中,男性感染者占64%。而且,雷竞技推荐码金银潭雷竞技妙斗鱼S9合作伙伴的黄朝林教授在《柳叶刀》上发表的早期感染者数据显示,男性感染者有30人,女性感染者有11人,男性占比更大,为73%。

此外,有15个国家也已经出现了新型冠状病毒感染患者,但大多数是亚裔。不过,对此的解释还需要未来疫情的发展才能更加明确,因为新型冠状病毒肺炎首先是在中国发生,当然以中国人和亚裔居多。

新型冠状病毒肺炎患者的另一个表现是,72%的感染者是超过40岁的人群,40%的感染者本身还有其他疾病,如糖尿病、高血压等。这说明,年龄和免疫力也是2019-nCoV入侵人体的因素,年龄大、体质弱者可能容易招致2019-nCoV感染,并且感染后会出现较多和较严重的症状,主要表现为发热、乏力、干咳、鼻塞、流涕等。大约半数患者会在一周后出现呼吸困难,少部分患者可快速发展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出现凝血功能障碍。

但是,左为团队的研究也发现,表达ACE2的2型肺泡上皮细胞与年龄或吸烟状况之间没有关联,这说明,如果2019-nCoV主要是以2型肺泡上皮细胞为攻击目标,则吸烟和年龄与2019-nCoV的入侵无多大相关性。

另外,把不表达ACE2和表达ACE2的2型肺泡上皮细胞进行比较时发现,那些表达ACE2的2型肺泡上皮细胞里面,有几十个基因的表达水平显著升高,涉及病毒的复制、装配和生命周期的调节等。这说明,尽管该项研究认定表达ACE2的2型肺泡上皮细胞是2019-nCoV的入侵目标,但是其中的机制却非常复杂,涉及几十个基因的表达。这些基因表达有许多是有利于病毒的繁殖和传播的。这也可以解释为何一些患者在感染之后会出现严重的肺泡损伤。

不过,该项研究还有一个细节可能有待进一步解释。从总体上来看,大约0.64%的人类肺细胞会表达ACE2,83%的表达ACE2的细胞是2型肺泡上皮细胞(AT2),大约占所有AT2细胞的1.4%左右。1型肺泡上皮细胞(AT1)、气道上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞等也会表达ACE2,但是占比极低,而且人体差异非常大。

如果只有0.64%的人类肺细胞会表达ACE2,意味着还有99.36%的肺部细胞不会表达ACE2,因此也不会成为2019-nCoV的首选攻击目标,因此难以解释为何2019-nCoV能造成如此多的感染。因此,需要从感染病人的肺部和各种肺部细胞的病理进行探索,才能获得圆满解释。

此外,还需要解释的是,感染新型冠状病毒肺炎后,患者并非一定首先表现为发热和呼吸系统症状,还存在消化系统、神经系统、心血管系统、眼科等症状。多例新型冠状病毒肺炎的患者就诊时并无发烧、咳嗽等呼吸系统典型症状,仅以消化系统症状为首发表现,如轻度纳差、乏力、精神差、恶心呕吐、腹泻等;以神经系统症状为首发表现如头痛;以心血管系统症状为首发表现如心慌、胸闷等;以眼科症状为首发表现如结膜炎;仅有轻度四肢或腰背部肌肉酸痛。因此,也需要解释这是否2019-nCoV攻击其他人体器官和系统所造成的症状表现,而非只是入侵AT2。或者说,ACE2并非只是在肺部分布,而是在人体各种组织和细胞中都有分布,才成为2019-nCoV的攻击目标。

当然,该项研究的探索是非常有益的,至少是提出了针对ACE2可以研发靶向治疗药物和预防疫苗。

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